Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), оптимизация лечения этого заболевания остается одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Высокая медико-социальная значимость данной проблемы связана с осложняющими течение ИБС инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью и внезапной коронарной смертью, частота развития которых значительно превышает ожидаемую от внедрения современных схем медикаментозной терапии.

В.Ю. Лишневская, М.С. Папуга, В.А. Ельникова, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

В связи с этим не прекращается поиск способов улучшения продолжительности и качества жизни больных ИБС, и направлен он преимущественно на оптимизацию метаболических процессов в миокарде.

Достаточно длительное время антиишемическую эффективность метаболической терапии отрицали и лечение ИБС рассматривали только с точки зрения улучшения гемодинамики. Действие традиционных лекарственных средств было направлено в основном на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение его поступления. Однако препараты, влияющие на гемодинамические параметры, эффективны, преимущественно, когда речь идет о профилактике приступов стенокардии, но фактически не защищают клетку миокарда от метаболических изменений, составляющих основу прогрессирования патологического процесса.

Как известно, в норме между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем имеется четкое соответствие, обеспечивающее нормальный метаболизм и, следовательно, функции клеток сердца. В нормальных условиях основными субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), окисление которых обеспечивает 60-80% синтеза АТФ, и глюкоза (20-40% синтеза АТФ).

Коронарный атеросклероз приводит к развитию дисбаланса между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем, возникает нарушение перфузии миокарда и его ишемия. Недостаток кислорода вызывает изменения метаболизма кардиомиоцитов. Ограниченное количество кислорода распределяется между окислением глюкозы и СЖК, причем активность обоих путей метаболизма снижается. При ишемии глюкоза расщепляется преимущественно путем анаэробного гликолиза, образующийся пируват не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат, что потенцирует внутриклеточный ацидоз. Остаточный аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к β-окислению СЖК. Известно, что такой путь образования АТФ требует больших затрат кислорода и в условиях ишемии оказывается метаболически невыгодным. Избыток СЖК и ацетил-КоА ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс и приводит к дальнейшему разобщению процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования, активации свободнорадикального окисления (СРО). Накопление СЖК – основного субстрата СРО в цитоплазме – оказывает повреждающее действие на мембрану кардиомиоцита, нарушает его функции .

Клеточный ацидоз, локальное воспаление и пероксидация, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ лежат в основе развития электрофизиологической и функциональной дисфункции миокарда. Клинические проявления заболевания в данном случае представляют собой, по сути, верхушку айсберга, в основании которого лежат возникшие из-за нарушений перфузии изменения метаболизма миокарда.

В связи с этим препараты, действие которых направлено на стабилизацию метаболизма миокарда, должны являться обязательным компонентом терапии ИБС.

Можно выделить два основных направления метаболической терапии при заболеваниях миокарда:

• оптимизацию процессов образования и расхода энергии;
• нормализацию баланса между интенсивностью СРО и антиоксидантной защитой.

Первыми препаратами, призванными улучшить состояние энергообмена миокарда при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, были средства, способствующие использованию и анаболизму макроэргических соединений (АTФ). Традиционно в данную группу включают витамины группы В (особенно B 1 , B 6 , B 12 и др.), инозин (рибоксин), инозит (также считается витамином группы B). На определенном этапе развития медицинской науки эти препараты были достаточно популярны, однако опыт их клинического применения показал низкую эффективность такой терапии. В первую очередь неуспех был связан с фармакологической необоснованностью использования данного класса лекарственных средств. Очевидно, что введение АТФ извне с фармакологической точки зрения не имеет значения, так как данный макроэрг образуется в организме в несравненно больших количествах. Использование его предшественника инозина (рибоксина) также не может гарантировать увеличение пула «готового» АТФ в клетках миокарда, поскольку и доставка деривата пурина, и его проникновение в клетку в условиях ишемии достаточно затруднено. Не установлено и состояние дефицита инозита в организме. Известно, что он встречается в целых зернах, фруктах и растениях в виде гексафосфата или фитиновой кислоты, а также в других формах (овощах, мясе), поэтому его отсутствие в организме как макроэргического соединения фосфата клинически маловероятно.

Новым этапом метаболической терапии стало создание триметазидина – препарата, блокирующего в условиях гипоксии окисление СЖК. Уменьшение скорости окисления жирных кислот посредством триметазидина положительно влияет на обмен веществ ишемизированного миокарда, поскольку усиливается производство альтернативной энергии путем окисления глюкозы, намного эффективнее использующего кислород, количество которого ограничено. Кроме того, глюкоза не метаболизируется в лактат. На обоих этих механизмах основано цитопротективное действие триметазидина на ишемизированные клетки.

На сегодняшний день препарат достаточно хорошо изучен и широко используется в клинической практике. Недавно проведенный метаанализ 12 клинических исследований по применению триметазидина показал значительное уменьшение частоты ангинозных приступов у пациентов со стабильной стенокардией. Кардиопротекторные свойства препарата подтверждены также для острого инфаркта миокарда, чрескожной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования .

Аналогичный механизм действия имеет получивший широкое распространение в странах СНГ милдронат, способный ограничивать перенос через мембраны митохондрий одних лишь длинноцепочечных жирных кислот, сохраняя при этом способность короткоцепочечных свободно проникать в митохондрии, окисляться и освобождать энергию.

Вторым относительно новым и перспективным направлением создания препаратов метаболического действия в противовес угнетению метаболизма СЖК является активация метаболизма глюкозы. Современными представителями этого класса метаболических модуляторов являются ранолазин и этомоксир. Частичный ингибитор окисления жирных кислот ранолазин, стимулирующий метаболизм глюкозы в миокарде, показал высокую антиишемическую активность у больных со стабильной стенокардией в качестве монотерапии (исследование MARISA) и в комбинации с β-адреноблокатором (CARISA) . Однако в нашей стране эти препараты не зарегистрированы.

Опыт использования триметазидина, милдроната и ранолазина доказал не только целесообразность, но и практическую возможность достижения антиишемического эффекта при использовании препаратов метаболического действия. Однако, хотя на фоне уменьшения интенсивности β-окисления СЖК и происходит относительное возрастание роли аэробного гликолиза, в силу сохранения гипоксического состояния последний может быть не вполне состоятелен. Также в условиях гипоксии и накопления пула СЖК может не принести результатов активация гликолиза. Отсутствие желаемого эффекта от стимуляции альтернативных путей синтеза макроэргов в значительной степени обусловлено некомпенсированной активацией СРО – универсального механизма повреждения клеточных систем в условиях гипоперфузии.

Участие свободных радикалов в сердечно-сосудистой патологии в настоящее время не оставляет сомнений. В частности, при стенокардии активация перекисных процессов обусловлена частыми ангинозными приступами, вызывающими гиперкатехоламинемию, стимулирующую липолиз, в результате которого увеличивается содержание СЖК, являющихся доступным субстратом для окисления. При гипоксии (ишемии) миокарда окислительные процессы в митохондриях кардиомиоцитов нарушаются (как бы не доходят до конца), в результате чего накапливаются промежуточные метаболиты цикла Кребса, крайне легко подверженные восстановлению с образованием свободных радикалов и перекисных соединений, угнетающих систему антиоксидантной защиты. В конечном итоге создается парадоксальная ситуация – уменьшение кислорода в клетке приводит к увеличению кислородных радикалов. Развивающаяся после каждого эпизода транзиторной ишемии реперфузия миокарда также сопровождается значительной активацией (в сотни раз) свободнорадикальных процессов и выбросом липопероксидов в кровоток. Выраженная активация процессов СРО и следующая за ним реакция тканей и систем организма получили название оксидантного стресса .

Особенно значим этот момент у пациентов пожилого возраста, у которых один из ключевых патогенетических механизмов прогрессирования ИБС и развития ее осложнений связан именно с активацией свободнорадикального окисления (преимущественная роль активации СРО в патогенезе ИБС у лиц старшего возраста обусловлена доказанной значимостью перекисных процессов в механизме старения). В связи с этим терапию метаболическими препаратами у данной категории больных целесообразно сочетать с назначением лекарственных средств, обладающих антиоксидантным эффектом.

На сегодняшний день основными группами препаратов, способными противостоять оксидантному стрессу, являются:

• антиоксидантные средства, инактивирующие свободные радикалы и препятствующие их образованию;
• препараты, участвующие в восстановлении антиоксидантов;
• препараты, обладающие опосредованной антиоксидантной активностью.

Последние непосредственно не являются антиоксидантами, но способны либо активировать антиоксидантную систему, либо повышать эффективность природных антиоксидантов, либо препятствовать окислению потенциальных субстратов.

Следует отметить, что антиоксиданты достаточно редко включаются в схему лечения больных с коронарным атеросклерозом. Недостаточная популярность и отсутствие традиций их широкого применения в практической медицине во многом обусловлена отсутствием эффективных медикаментозных средств, обладающих антиоксидантной активностью и способных быстро уменьшить последствия оксидантного стресса. Реальные лекарственные формы, к сожалению, существуют только для витаминов, среди которых на практике широко применяются С и Е. Отношение к этим препаратам у врачей весьма двусмысленное. С одной стороны, патогенетическая обусловленность применения данного класса препаратов при ИБС не вызывает сомнений, а с другой – в проведенных организованных исследованиях (в основном они касались ИБС) не удалось убедительно доказать их эффективность .

Одной из возможных причин отсутствия доказательств эффективности витаминов как антиоксидантов может быть та, что эти вещества представляют собой естественные метаболиты человеческого организма, для которых существует своеобразный физиологический коридор концентрации присутствия в тканях и средах. Если концентрация такого вещества ниже нормы, его дефицит сразу проявляется возникновением какой-либо дисфункции. В условиях нормального функционирования организма симптоматика передозировки витаминами может возникать, если их концентрация превышает норму. Для предупреждения подобных ситуаций служат системы инактивации и элиминации подобных веществ. В случае же возникновения патологического отклонения в процессе, который должен контролировать данное вещество, его избыточное количество, естественно, будет способствовать более быстрому и полному восстановлению нарушенных процессов. Однако увеличение концентрации витаминов в организме, как уже упоминалось, может происходить только до определенного предела, далее оно элиминируется или инактивируется. В силу чего достижение терапевтической концентрации данного вещества становится трудноосуществимым процессом.

Таким образом, перспективным направлением фармакологического поиска новых эффективных антиишемических препаратов является создание лекарственных форм, обладающих противоишемической, метаболической и антиоксидантной активностью, при этом имеющих минимальное количество побочных эффектов.

В качестве примера такого фармакологического средства отечественная фармацевтическая промышленность может предложить тиотриазолин – препарат, обладающий как метаболическим, так и антиоксидантным эффектом.

В основе противоишемического эффекта данного лекарственного средства лежит его способность усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, стабилизировать метаболизм кардиомиоцитов. В то же время тиотриазолин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных участках миокарда. Тиотриазолин активирует антирадикальные ферменты (супероксиддисмутазу и каталазу, глутатионпероксидазу), способствует экономизации расхода токоферола. Препарат тормозит образование начальных и конечных продуктов реакции перекисного окисления липидов в патологически измененных тканях, тем самым защищает структурно-функциональную целостность мембран кардиомиоцитов, а также снижает чувствительность миокарда адренергическим кардиостимулирующим воздействием катехоламинов и препятствует прогрессивному угнетению сократительной функции миокарда. Тиотриазолин повышает устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии .

Эффективность данного препарата доказана значительным числом экспериментальных и клинических исследований , однако опыт его применения у лиц пожилого возраста пока ограничен. В то же время изучение антиишемической активности тиотриазолина у данного контингента очень важно, поскольку, как уже было указано, лица пожилого возраста составляют основную группу риска по частоте развития и неблагоприятному прогнозу течения ИБС.

В связи с этим целью настоящего исследования было изучение антиишемической эффективности тиотриазолина (производство корпорации АРТЕРИУМ, Украина) у больных ИБС пожилого возраста. В качестве препарата сравнения был использован рибоксин.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 50 больных в возрасте 60-74 лет (средний возраст – 67,5 ± 4,5 года) с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия II-III ФК СН 1». Всем пациентам в исходном состоянии провели тредмил-тест и суточное мониторирование ЭКГ на аппарате CUSTO (Siemens, Германия). После первичного обследования их разделили по принципу случайной выборки на 2 подгруппы по 25 человек, первой из которых был назначен тиотриазолин 2,5% в дозе 4 мл в виде курса внутривенных инъекций (10 инъекций) с последующим переходом на таблетированный прием препарата в дозе 60 мг/сут в течение 3 месяцев. Второй группе после первичного обследования был назначен рибоксин 2% в дозе 4 мл в виде курса внутривенных инъекций (10 инъекций) с последующим переходом на таблетированный прием препарата в суточной дозе 60 мг в течение 3 месяцев.

В качестве базисной терапии все больные получали β-адреноблокаторы и нитропрепараты по требованию.

После курса лечения было проведено повторное обследование с оценкой антиишемической эффективности тиотриазолина и рибоксина.

Данные обработаны с использованием статистического пакета программы Excel.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно полученным данным, все больные хорошо перенесли метаболическую терапию обоими препаратами, однако выраженность антиишемического эффекта при использовании тиотриазолина и рибоксина оказалась различной.

Так, согласно результатам тредмил-теста, тиотриазолин достоверно увеличивал длительность нагрузки и максимально достижимую на пике нагрузки частоту сердечных сокращений (ЧСС), при этом уменьшая суммарный средний уровень смещения сегмента ST и уровень систолического артериального давления (АД) (табл. 1). Рибоксин, однонаправленно влияя на длительность нагрузки, в отличие от тиотриазолина, значительно менее выражено воздействовал на уровень суммарного смещения сегмента ST и максимальную ЧСС и практически не влиял на уровень АД на пике нагрузки (рис. 1).

Полученные данные свидетельствуют о том, что тиотриазолин обладает достоверным антиишемическим эффектом, и работа миокарда становится более экономной. При этом антиишемическая эффективность рибоксина оказалась ожидаемо достоверно ниже, и экономизации работы сердечной деятельности на фоне данного вида метаболической терапии не наблюдалось.

Результаты нагрузочного теста были подтверждены данными суточного мониторирования ЭКГ, согласно которым на фоне приема тиотриазолина отмечалось достоверное уменьшение времени суточной ишемии миокарда и длительности отдельных эпизодов ишемии. Также заслуживает внимания уменьшение частоты желудочковых (ЖЭС) и суправентрикулярных экстрасистол (СВЭ), позволяющее говорить об улучшении электрофизиологических характеристик миокарда на фоне терапии тиотриазолином.

При этом рибоксин, оказав позитивное влияние на продолжительность суточной ишемии, практически не повлиял на длительность отдельных эпизодов ишемии миокарда и не оказал достоверного влияния на частоту и характер нарушений сердечного ритма (табл. 2 , рис. 2).

Выводы

Таким образом, исходя из полученных данных, можно сделать следующие выводы:

1. Тиотриазолин является эффективным средством метаболической терапии, обладающим антиишемической и антиаритмической активностью.
2. Антиишемическая эффективность тиотриазолина значительно превышает антиишемическую эффективность рибоксина в терапии больных ИБС пожилого возраста.
3. Учитывая хорошую переносимость, эффективность и безопасность, тиотриазолин может быть рекомендован в качестве средства метаболической терапии для лечения ИБС у лиц пожилого возраста.

Литература

1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией: Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Украинский кардиологический журнал. – 2000. – № 4. – С. 86-92.
2. Бобров В.О., Кулішов С.К. Адаптаційні ішемічні та реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обґрунтування терапії. – Полтава: Дивосвіт, 2004. – 240 с.
3. Боярская Л.Н., Мазур В.И., Солодова И.В. и соавт. Тиотриазолин в комплексном лечении функциональных заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей и подростков // Провизор. – 2003. – № 6. – С. 22-23.
4. Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Влияние тиотриазолина на состояние кардиогемодинамики у больных ишемической болезнью сердца с явлениями недостаточности кровообращения // Украинский кардиологический журнал. – 1996. – № 4. – С. 15-17.
5. Геруш О.В., Косуба Р.Б., Піняжко О.Р. Реальні ефекти тіотриазоліну: Методичні рекомендації. – К., 2003. – 21 с.
6. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. – 2003. – № 4. – С. 70-74.
7. Дунаев В.В., Белай И.М., Мазур А.И., Тишкин В.С. Оценка фармакодинамических эффектов тиотриазолина при гиперлипидемии / Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики: Зб. наук. статей. – Запоріжжя, 2002. – Вип. 8. – С. 70-73.
8. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. – Запорожье, 2005. – 160 с.
9. Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al. Insight into cytoprotection with methabolic agents // Eur Heart J. – 1999. – Vol. 1. – P. 40-48.
10. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. for the Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) Investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina // JAMA. – 2004. – Vol. 291. – P. 309-316.
11. Dhalla N.S., Temsah R.M., Netticadan T. Role of oxydative stress in cardiovascular disease // J Hypertension. – 2000. – Vol. 18. – P. 655-673.
12. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long-term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. – 2005. – Vol. 91. – P. 161-165.
13. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 634-641.

Организм здорового человека – сбалансированная система огромного количества метаболических процессов. Вещества, которые участвуют в них, называют метаболиты. Метаболическая терапия – это лечение различных недугов на клеточном уровне с помощью группы эффективных средств – естественных метаболитов.

Что представляет собой метаболическая терапия?

На сегодняшний день метаболическая терапия является одним из немногих способов восстановления нормальной работы всех жизненно важных систем и органов. Она помогает вывести из «сна» резервные клетки и они начинают выполнять функции поврежденных или погибших. Очень часто метаболическая терапия применяется при рассеянном склерозе, при различных наследственных и генетических болезнях. Кроме этого, с ее помощью лечат:

• моногенные синдромы;
• сниженную функцию спинного мозга;
• митохондриальные болезни;

Сосудисто-метаболическая терапия широко применяется для лечения нарушений. Такой метод показывает хорошие результаты и в борьбе с тяжелыми болезнями нервной системы. В сочетании с другими методами метаболическая терапия помогает восстановить гормональный баланс у пациенток с лишним весом. А при эндометриозе и климактерических расстройствах клинический эффект от проведения такого вида лечения достигается всего за 2-3 недели.

Меры предосторожности при использовании метаболической терапии

Метаболическая терапия в кардиологии, гинекологии и неврологии дает положительный эффект в большинстве случаев. Но процесс лечения необходимо начинать как можно раньше после постановки диагноза, так как фактор времени играет в нем очень важнейшую роль. К примеру, больным после желательно начать прием лекарственных средств в течение года, только тогда можно рассчитывать на практически полное выздоровление.

В гинекологии и неврологии метаболическая терапия применяется часто, так как не имеет побочных эффектов.

Но все же некоторые меры предосторожности при ее использовании нужно соблюдать:

1. Во-первых, не стоит заниматься самолечением. Только врач может определить, какие именно пациенту необходимы лекарственные средства.
2. Во-вторых, метаболическая терапия в неврологии и кардиологии должна проводиться только комплексно! Если исключить из системы лечения даже один препарат, полное выздоровление может так и не наступить.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия призвана ликвидировать или существенно ослабить не только неприятные, тягостные для человека субъективные ощущения, но и различные неблагоприятные симптомы, обусловленные как гипоксией, так и отрицательными последствиями этиотропного и патогенетического лечения. Для этих целей используют огромный арсенал лекарственных и нелекарственных методов и средств, устраняющих или снижающих разнообразные второстепенные патологические изменения в организме, в том числе волнение, боль, отрицательные эмоции.

Метаболическая терапия

В течение многих десятилетий, если не больше, ученые, практические врачи, фармакологи пытаются разработать лекарственные препараты, которые бы стабилизировали нарушенные функции организма независимо от этиологического фактора, естественно, не подменяя этим лекарством определенную специфическую терапию. Основой реализации их терапевтической активности является модуляция обменных процессов, что проявляется усилением адаптационных процессов организма. В основе создания этой группы препаратов лежит следующий принцип: метаболические средства в той или иной степени должны быть естественными субстратами, или они (препараты) модулируют их синтез de novo. Естественно, что действие средств метаболической направленности должно реализовываться в условиях патологического состояния. Другими словами, указанная группа препаратов (метаболики; протекторы; антигипоксанты; антиоксиданты) должны в условиях стресса (повреждения, заболевания) предупредить или уменьшить повреждающее действие гипоксии, сохранить целостность окислительного фосфорилирования (выработку АТФ) > сохранить орган-мишень и/или организм в целом.

Метаболическая терапия дает возможность поддерживать или замещать некоторые жизненные функции организма до восстановления их ауторегуляции, когда долгий путь выздоровления будут контролировать уже сами восстановленные ауторегулируемые функции.

В прошлом столетии в качестве метаболика с определенным успехом использовалась 40% глюкоза, вводимая внутривенно, потом она сочеталась с витаминами группы В, и клиницисты тех времен для лечения истощающих заболеваний использовали большие, а иногда и мегадозы указанных витаминов. Нужно признать, что эти меры действительно значимо улучшали состояние пациентов при инфаркте миокарда, пневмониях, тяжелых стрессах. Не менее интересным и действенным метаболическим препаратом был кагор - церковное вино. Оно обладало высокой энергетической ценностью, и его использовали еще в дореволюционной России. Мы предвидим скептические и негодующие возгласы приверженцев доказательной медицины, но это работало, и за подобными назначениями лежал практический опыт многих тысяч врачей, тысячи спасенных жизней. К этому нужно относиться с уважением.

Необходимо вспомнить и о научных исследованиях алхимиков, много столетий назад в качестве «эликсира жизни» использовавших янтарную кислоту, которая в XXI столетии становится ведущим метаболическим препаратом.

Несколько десятилетий назад, учитывая патофизиологические процессы, протекающие при гипоксии, Лабори предложил применение поляризующей смеси при критических состояниях. Сочетание глюкозы, инсулина, калия и магния значительно уменьшает повреждающее действие гипоксии за счет энергетического субстрата глюкозы, запасы которой быстро истощаются при тяжелых заболеваниях и травмах, восстановления полярности клетки (закачка в нее K + и Mg + способствует нормальному функционированию мембраны, предупреждает / уменьшает развитие кальциевого парадокса), плюс анаболическое действие малых доз инсулина. Этот список можно продолжать и дальше.

Но давайте, не отвергая и применяя в дальнейшем опыт наших учителей, вернемся в сегодняшний день.

Одним из самых эффективных и перспективных путей профилактики и терапии гипоксических/ишемических повреждений, следовательно, лечения различной тяжелой патологии в практике интенсивной терапии представляется применение антигипоксантов - фармакологических средств, ослабляющих или ликвидирующих гипоксические нарушения (гипоэргоз) путем поддержания и повышения энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Родоначальником этого направления был В.М. Виноградов, под руководством которого были созданы первые «истинные» антигипоксанты - гутимин и амтизол, которые с успехом применялись при критических состояниях с ишемическими и гипоксическими расстройствами. Эти препараты и препараты, которые используются сейчас в клинической практике, подавляют или ослабляют активацию ПОЛ - СРО, что также способствует улучшению энергетического потенциала клетки.

Метаболическая терапия есть способ коррекции обмена веществ для оздоровления, реабилитации и лечения людей. В настоящее время известно, что любые ткани организма обладают способностью регулировать метаболизм по аутокринному, паракринному или эндокринному механизмам. В зависимости от источника молекул-регуляторов можно разделить три варианта метаболической терапии: аутогенный, аллогенный и ксеногенный.

Для достижения целей метаболической терапии используют различные факторы и медицинские технологии. Рассмотрим некоторые варианты метаболической терапии.

Метаболическая терапия посредством воздействия на организм биофизических факторов . При воздействии различных физических факторов (тепла, холода, вибрации, массажа, ультразвука, электромагнитных колебаний, гипоксии и др.) в тканях организма временно нарушается гомеостаз метаболитов. Это инициирует включение неспецифических (стресс-связанных) и специфических (нейрогуморальных и метаболических) реакций, которые служат для возвращения параметров внутреннего пространства организма в исходное состояние. Такие эндогенные реакции, включенные экзогенными физическими факторами, часто возвращают параметры метаболизма в оптимальные для данного возраста рамки. Их используют для лечения многих заболеваний. Физиотерапевт должен подбирать такую силу физиотерапевтического воздействия на организм, чтобы развивались оптимальные реакции, которые обеспечивают лечение заболевания. Для групповой метаболической терапии используют гипобарическую оксигенацию. В Республике Беларусь имеются барокамеры, в которых лечатся многие заболевания посредством пребывания пациентов в условиях пониженного атмосферного давления (модель высокогорья). В Витебске функционирует барокамера на 20 мест. Получены хорошие результаты лечения больных бронхиальной астмой, гипертонической болезнью, сахарным диабетом и др. После лечения в барокамере повышается неспецифическая резистентность организма пациента. Эта медицинская технология повышает работоспособность и устойчивость людей в экстремальных ситуациях. Целесообразно лечение пациентов в барокамере поддерживать биологически активными добавками к пище. Для ксенобиологии представляют интерес климатобарокамеры (в том числе и передвижные), в которых с помощью химических веществ создается измененная атмосфера, полезная для лечения заболеваний легких и других органов. Это способ направленного введения ксенобиотиков в организм через легкие.

Терапия экзогенными низкомолекулярными биорегуляторами и макромолекулами . Все лекарственные средства разделяют на природные (биогенные) и чужеродные (ксенобиотики). Природные препараты являются естественными продуктами живых организмов и они способны включаться в клеточный обмен веществ (аминокислоты, гексозы, жирные кислоты, витамины, гормоны, препараты из крови и тканей и др.). Эти вещества характеризуются биосовместимостью и используются для достижения целей метаболической терапии. Ксенобиотики в нормальном состоянии отсутствуют в организме человека или их находят в следовых количествах. Эти препараты получают в процессе органического синтеза или они могут быть извлечены из других организмов (микроорганизмы, растения и др.). Эти вещества являются объектом изучения фармакологии. Граница между биогенными препаратами и ксенобиотиками является условной, поскольку их конечные эффекты реализуются на уровне обмена веществ с помощью однотипных молекулярных механизмов. В настоящее время известно более 30 групп биологически активных веществ растительного происхождения: производные α- и γ-бензопирена, лигнаны, хиноны, иридоиды, растительные индолы, полисульфаты, изотиоцианаты, терпеноиды, каротиноиды, долехолы, стильбены, фитостерины, лектины, низкомолекулярные пептиды и др. Например, на основании анализа содержания низкомолекулярных азотсодержащих веществ в экстрактах травы Sasola collina Рall обосновано их следующее применение:

· для стимуляции сниженного обмена белков посредством дополнительного введения полного набора аминокислот, в том числе 8 эссенциальных аминокислот;

· для поддержания метаболизма в нервной ткани, мышцах и почках за счет дополнительного получения аминокислот с разветвленным радикалом (валин, лейцин, изолейцин);

· для стимуляции мочевинообразования в печени и образования конъюгатов метаболитов и ксенобиотиков как компонентов антитоксической функции печени (аспартат, цитрулин, орнитин, таурин);

· для поддержания биосинтеза инсулина и проявления инсулиноподобных эффектов.

Среди большого количества низкомолекулярных биорегуляторов животного происхождения особое место занимают пептидные биорегуляторы: эндогенные «цитомедины», которые контролируют экспрессию генов и синтез белков, «цитамины» – нуклеопротеиновые комплексы, а также «цитогены» – препараты из различных тканей, которые способны специфично в разных тканях регулировать метаболизм белков.

Сейчас около 40 процентов лекарств, включенных в Государственную фармакопею Республики Беларусь, – растительного происхождения. Лекарственные средства из растений составляют свыше 30 процентов всех медицинских препаратов, выпускаемых в мире. В последние годы интерес ученых к лекарственным растениям заметно усилился. Их внимание приковано к таким, казалось бы, давно известным растениям, как валериана, сушеница, калина, боярышник и многим другим. А все дело в том, что современная аппаратура, новые методы исследования позволяют заново осмыслить место того или иного растения в ряду других лечебных средств, на более высоком уровне изучать биологически активные вещества, входящие в состав лекарственных растений. Открываются и новые перспективы для разработки более совершенной технологии получения уже известных лекарственных препаратов, а также для создания новых высокоэффективных лекарственных средств.

Эффективность препаратов растительного происхождения во многом объясняется тем, что содержащиеся в них биологически активные соединения комплексно воздействуют на организм человека, вызывая определенный терапевтический эффект. Биологически активные вещества образуются в процессе жизнедеятельности растений и животных и эффективно воздействуют на процессы обмена в клетках организма, оказывают сильное антисептическое, противовоспалительное, антимикробное, успокаивающее, вяжущее, тонизирующее, смягчающее действие.

Лекарственные растения обладают еще одним достоинством: они являются природным источником ряда жизненно важных микроэлементов – марганца, меди, кобальта, молибдена, цинка, железа. С гомеопатическими препаратами и биологически активными пищевыми добавками организм получает необходимые ему микроэлементы. Их недостаток приводит к возникновению тяжелых заболеваний.

Гомеопатические препараты и биологически активные добавки к пище особенно часто назначают при следующих заболеваниях:

· при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и мышечной системы;

· при заболеваниях дыхательной системы;

· при заболеваниях пищеварительного тракта;

· при болях;

· при заболеваниях центральной нервной системы.

Важным законом гомеопатии является закон, который гласит, что повышенная доза лекарственного вещества подавляет систему, умеренная доза может ее парализовать, а малая (гомеопатическая) доза имеет стимулирующий эффект.

Причиной обострения ряда заболеваний, таких, как бронхиальная астма, астматический бронхит, может быть чрезмерное применение антибиотиков, лекарственной терапии, химизация быта, загазованность и загрязненность атмосферного воздуха промышленными предприятиями, что вызывает настоящие вспышки и эпидемии аллергических заболеваний. Именно поэтому гомеопатические средства приобретают в настоящее время особую ценность, поскольку позволяют врачу назначать антибиотики только в самых крайних случаях. При назначении гомеопатических средств учитываются возраст больного и длительность заболевания, особенности развития, конституция и наслед-ственность, особенности реакций на факторы окружающей среды, а также переносимость лекарств и других воздействий, предшествовавшие и сопутствующие заболевания, причины развития болезни и ее обострения, клинические особенности, наличие аллергии, предыдущее лечение и другие факторы.

Сырьем для гомеопатических лекарств служат: минералы (30%), животное сырье (10%) и растительное сырье (60%), из которых готовят около тысячи гомеопатических препаратов. Лекарства готовят в виде капель, порошков, крупинок, мазей. Необходимо отметить, что часть гомеопатических препаратов готовят, как и при фитотерапии, из растительного сырья. Лечение травами – это воздействие на организм растительными молекулярными агентами, что токсично, и в этом смысле, бесспорно, уступает гомеопатическому лечению.

Минералы, входящие в состав гомеопатических препаратов, активно участвуют в регуляции многих физиологических функций, к которым относятся, в частности, транспортировка кислорода к каждой клетке организма, выработка разрядов, приводящих к сокращению мышц, разноплановое действие, обеспечивающее нормальную работу центральной нервной системы. Минеральные элементы необходимы для роста, обеспечения жизнедеятельности, восстановления и поддержания здорового состояния тканей и костей.

Известный американский ученый F.D. Moore (1959) предложил понятие «уход за метаболизмом», которое правильно характеризует принципы и сущность метаболической терапии. Он и другие ученые высказывали мнение о необходимости создания специализированных лабораторий для контроля метаболизма в хирургических, детских, онкологических и других клиниках.

Наибольшие успехи достигнуты в технологии внутривенной метаболической терапии (парэнтеральное питание). Обычно используют следующие препараты для парэнтерального питания.

Белки. Организм можно обеспечить белками путем внутривенного введения цельной крови, эритроцитов, плазмы, альбумина и аминокислотных смесей. Только с помощью аминокислотных смесей, содержащих полный набор эссенциальных аминокислот, можно адекватно поддерживать обмен белков в клетках.

Углеводы. Для внутривенного питания используют растворы глюкозы, фруктозы (метаболизируется быстрее в сравнении с глюкозой), мальтозы (обладает осмотической активностью, в два раза меньшей по сравнению с глюкозой), сорбитола (легко превращается в фруктозу), ксилитола (включается в пентозофосфатный путь метаболизма углеводов), глицерина (по калорийной ценности близок к глюкозе, но оказывает в два раза большее осмотическое влияние).

Липиды. Используемые для внутривенного питания жировые эмульсии должны обладать свойствами хиломикронов (intraliрid, liрofundin-S, liрosin-2, venoliрid, emulsan). Эти препараты содержат растительное масло и эмульгаторы для стабилизации эмульсии. Необходимо введение в организм эссенциальных жирных кислот, содержащих 2 или 3 двойные связи (линолевая и линоленовая). Учитывая введение субстратов для перекисного окисления липидов в виде веществ с ненасыщенными жирными кислотами, следует позаботиться о дополнительном сопровождении антиоксидантов (витамины Е, С, каротины и др.).

Эссенциальные микроэлементы (содержание в норме < 50 мкг/г ткани). При натуральном питании к ним относятся железо, йод, кобальт. При внутривенном питании следует дополнить цинком, медью, селеном, хромом, молибденом; фтор относится к полуэссенциальным элементам.

Витамины. Сбалансированный поливитаминный препарат должен включать в свой состав витамины, которые выполняют роль кофакторов ферментов общего пути катаболизма (B 1,2,3,5,6 , липоевая кислота), а также биотин, аскорбиновую кислоту, фолиевую кислоту, цианкобаламин, сумму жирорастворимых витаминов.

Для энтеральной коррекции метаболизма можно применять природные вещества и их компоненты в виде биологически активных добавок – нутриентов. Нутриенты дополняют ежедневную пищу эссенциальными компонентами. Основными формами выпуска природных биологически активных добавок являются чаи, сборы, жидкие экстракты, сухие лиофилизированные экстракты, гранулы и капсулы (при наличии раздражающих компонентов).

Метаболическая терапия через воздействие на эндогенные регуляторы метаболизма: компоненты аутокринной, паракринной, эндокринной, нейротрансмиттерной и других механизмов регуляции. Для иллюстрации этого положения достаточно вспомнить молекулярные механизмы взаимодействия морфина или эндогенных пептидов (эндорфинов) с опиоидными рецепторами мозга или биосинтез лептина в жировых клетках как способ регуляции аппетита и расходования энергетических ресурсов через гипоталамус. В функционировании этих сложных молекулярных процессов биологически активные добавки к пище могут внести как элементы, необходимые для синтеза управляющих (регулирующих) молекул, так и природные аналоги таких молекул. Так, например, наличие аминокислот с разветвленными радикалами может определять положительное нейротропное действие препаратов из травы Salsola collina Рall и других лекарственных растений.

Клеточная метаболическая терапия подразумевает воздействие на метаболизм через введение аутогенных, аллогенных или ксеногенных клеток. Так, например, для профилактики диабетических ангиопатий применяют введение бета-клеток островков поджелудочной железы новорожденных поросят или кроликов. Предполагают, что подобные клетки могут дополнять работу аналогичных клеток организма пациента. Однако, на наш взгляд, более вероятно, что продукты распада этих клеток в организме могут явиться активаторами для функционирования или пролиферации собственных эндокринных клеток организма.

Метаболическая терапия должна базироваться на фундаментальных молекулярных процессах и определяться молекулярными механизмами развития патологических процессов:

· метаболические процессы взаимосвязаны и имеют определенную направленность (вектор превращений). Сила воздействия ксенобиотика зависит от способности его действующего активного начала объективно влиять на направление обмена метаболитов, т.е. вектор фрагмента метаболизма.

· Общая стратегия метаболизма заключается в преимущественном превращении гидрофильных метаболитов в гидрофобные, что ведет к перманентному накоплению липидов (холестерола) в процессе перемещения человека по шкале жизни. В связи с этим следует поддерживать системы гидрофилизации метаболитов (например, две стадии обезвреживания ксенобиотиков) и выведения гидрофобных молекул (печень и органы выведения желчи).

· Метаболическая терапия должна зависеть от первичных механизмов повреждения и гибели клеток (апоптоз или некроз); от типа основного патологического процесса (гипоксия, воспаление, травма и др.); от состояния коммуникаций (кровеносные и лимфатические сосуды, нервы); от особенностей взаимодействия пациента с окружающей средой (циркадные ритмы, действие физических факторов, состав пищи, состояние анализаторов ЦНС, особенности гомеостаза веществ и др.).

Широкое внедрение технологий метаболической терапии требует разработки и совершенствования законодательной базы применения парафармацевтических препаратов, биологически активных добавок и генетически модифицированного питания. Для Республики Беларусь это новая проблема. В США и странах Европейского союза для изучения фармакологической активности ксенобиотиков и безопасности их воздействия на человека используют правила GLP и GCP.

Правила GLP

Начиная с 1976 года, когда в США были впервые предложены правила добротной лабораторной практики (Good Laboratory Practice – GLP), во многих странах происходит совершенствование технологий доклинического испытания ксенобиотиков – потенциальных лекарств и других биологически активных веществ. Основная цель GLP – обеспечение достоверности результатов доклинических испытаний природных и синтетических ксенобиотиков, гарантирующих их безопасность для человека и животных. В 1992 году в России были приняты Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP, ЗВ 64-126-91). Основные задачи Правил:

· обеспечить высокое качество и надежность доклинических испытаний безопасности фармакологических средств;

· создать современную и функционально-надежную административную структуру испытательного центра для выполнения доклинических исследований в соответствии с международными требованиями;

· разработать и внедрить в практику центра четкую документацию доклинических испытаний (протокол, стандарты на методы исследований; форму регистрации данных и заключительного отчета);

· определить требования к испытуемым веществам и эталонным препаратам;

· обеспечить испытание стандартными биомоделями на животных и гарантировать необходимые условия их содержания, кормления, использования в эксперименте и гуманное обращение;

· создать службу качественной оценки проведенных испытаний, правила их контроля и выдачи заключения по результатам проверки.

Изучение безопасности ксенобиотиков (новых оригинальных потенциальных лекарственных средств) проводится в полном объеме: общая токсичность (острая, подострая, хроническая, местное раздражающее действие, цитотоксичность), специфическая токсичность (лекарственная зависимость, антигенность, тератогенность, мутагенность, канцерогенность), фармакокинетические исследования (всасывание, распределение, выделение, метаболизм, биодоступность), общефармакологическое действие и пирогенность инъекционных ксенобиотиков.

Все химические соединения обладают в разной степени биологической активностью (БА) – способностью воздействовать на живую материю.

Разнообразие видов биологической активности определяется:

1) множеством биологических объектов и множеством протекающих в них реакций;

2) зависит от: способа попадания вещества в организм, от дозы; от физической формы; от режимов введения;

3) от наличия или отсутствия дополнительных воздействий (физические факторы, температура, влажность и др.);

4) от способа, принципа отбора, наблюдения биологических объектов и анализа полученной информации.

Цели определения видов биологической активности химических соединений:

· хорошо находятся соединения, которые обладают полезными свойствами (лечение болезней, расширение физиологических и интеллектуальных возможностей);

· обнаружение вредных для организма ксенобиотиков, поскольку опасность состоит в дальнейшем проявлении их действия (мутагенность);

· нахождение таких биологических активностей, которые могут вызвать необратимые, неконтролируемые, опасные, непрогнозированные нарушения биологического равновесия природных экосистем;

· нахождение химических соединений, которые могут быть реактивами и могут привести к развитию принципиально новых методов исследования;

· накопление знаний, позволяющих предсказать виды БА по химической структуре вещества.

Желаемое соотношение внедрения количества новых химических соединений исследуется по принципу песочных часов: песчинки – химические соединения; узкая область – система, где испытываются соединения на биологическую активность. Перспективны те вещества, которые перешли перешеек. Время накопления определяется способностью перешейка пропускать вещества (область БА).

Биологическим испытаниям подвергается весь массив чужеродных химических соединений. Речь идет об организации системы испытаний – ее значение, формирование информационного массива фундамента научных знаний о биологической активности чужеродных химических соединений.

Конечный итог – паспортизация каждого из ксенобиотиков по их биологическим свойствам (биологический паспорт).



Анализ частоты назначений различных лекарственных средств в Украине в последние годы демонстрирует уверенную тенденцию к лидерству так называемых метаболических препаратов, то есть средств, влияющих на метаболические процессы в организме (усвоение глюкозы и кислорода тканями, перекисное окисление липидов и др.). На самом деле при детальном анализе оказывается, что нет, пожалуй, ни одного препарата, который не влиял бы прямо или косвенно на метаболизм клетки.

Антигипертензивные средства, вазоактивные ноотропы, венотоники, антиагреганты оптимизируют кровообращение в органах и тканях, препятствуют сладжу эритроцитов в капиллярном русле, устраняют венозную дисциркуляцию и таким образом способствуют активизации обменных процессов, улучшению усвоения кислорода из перфузирующей орган крови. Кроме того, многим препаратам свойственны дополнительные негемодинамические (плейот- ропные) свойства, также отражающиеся на состоянии обмена веществ, трофики тканей и пластических процессах в них. Классический пример - ингибиторы АПФ и сартаны, которые проявляют кардио-, нефро-, церебропротекторные эффекты даже у нормотензивных лиц.

Широта спектра и разноплановость метаболических влияний не позволяют создать более или менее последовательную классификацию метаболических средств, поэтому большинство из них рассматривается в соответствии с преимущественным влиянием на тот или иной орган - гепатопротекторы, кардиопротекторы, ноотропы, или по преимущественному механизму действия - антиоксиданты, антигипоксанты, анаболики. Существуют и препараты комплексного действия, в состав которых входит целый ряд биологически активных веществ, влияющих на различные звенья клеточного мета-болизма. К таким лекарствам можно отнести депротеинизирован- ные диализаты крови (солкосерил, актовегин), дериваты эмбрио-нальной ткани и ткани мозга. Многокомпонентность этих лекарственных средств затрудняет конкретизацию механизма действия и ориентирует врача исключительно на клинические эффекты их применения.

Дилемма метаболической терапии заключается в том, что, с одной стороны, практически отсутствует доказательная база улучшения прогноза при использовании этих препаратов, а с другой, клинический эффект в отношении симптомов целого ряда заболеваний, обусловленных хронической гипоксией и ишемией, отчетливо фиксируется врачами. Поэтому, несмотря на критику в научных статьях излишней увлеченности наших медиков метаболической терапией, врачи продолжают широко ее назначать. Чего же мы ждем от метаболической терапии?

Беседы с врачами позволили нам выделить следующие ожидаемые эффекты метаболических препаратов (ответы врачей):

• улучшение переносимости ишемии без гемодинамических ре-акций (устранение или уменьшение ишемических симптомов);
• улучшение показателей функционального состояния сердца (увеличение фракции выброса, устранение ишемических измене-ний на ЭКГ, уменьшение числа экстрасистол);
• улучшение общего состояния больного и качества жизни;
• устранение вегетативного дисбаланса;
• уменьшение проявлений астении;
• уменьшение выраженности тревожно-депрессивных расстройств;
• улучшение функции печени (нормализация ферментных пока-зателей, билирубина, устранение горечи во рту, чувства тяжести в правом подреберье);
• повышение эффективности базовой патогенетической терапии (главным образом антигипертензивных препаратов).
• Получение доказательной базы для метаболических средств существенно осложняется тем, что практически невозможно выделить конкретную патологию, при которой они показаны. Фактически, это все состояния (состояния, а не только нозологические формы), связанные с нарушением обмена веществ и гипоксией:
• артериальная гипертензия;
• атеросклероз и его клинические проявления в виде ишемических синдромов (ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая ишемия мозга, нарушение кровообращения в нижних конечностях);
• хроническая сердечная недостаточность;
• нарушение функции щитовидной железы (в том числе, субклинические формы гипотиреоза);
• анемия (вследствие хронических заболеваний, железодефицитная);
• латентный дефицит железа;
• хроническая почечная недостаточность;
• заболевания печени (гепатит, жировой гепатоз, цирроз);
• дисгормональные расстройства у женщин в период менопаузы;
• сахарный диабет (СД) и метаболический синдром;
• естественное старение.

В клинических исследованиях метаболических препаратов практически невозможно установить конечные точки эффективности, поскольку ожидаемые эффекты такой терапии далеко не всегда можно объективизировать. Это улучшение общего состояния со слов больного, уменьшение тревожности, вегетативных расстройств, астении, увеличение переносимости физических нагрузок. Метаболическая терапия — это терапия, которая преимущественно влияет на симптомы, но именно купирования симптомов заболевания в первую очередь ждет от врача больной. Важность симптоматической терапии наряду с этиотропной и патогенетической отмечена в ряде клинических руководств. Например, парциальные ингибиторы окисления жирных кислот включены в европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии как средства, влияющие на клинические симптомы и выраженность ишемии.

Проанализируем более детально типичные ситуации, в которых врачи применяют средства метаболической терапии.

Естественное старение и возрастные изменения, способствующие хронической ишемии тканей и органов

Нельзя не согласиться с тем, что чаще всего метаболическая терапия назначается пациентам старших возрастных групп. И именно в пожилом и старческом возрасте такое симптоматическое лечение, назначенное в дополнение к базовой терапии основного заболевания, оказывает значимые клинические эффекты. Связано это с тем, что сами по себе возрастные изменения организма создают условия для хронической гипоксии и ишемии тканей и органов.

Старение - закономерно протекающий разрушительный процесс, ведущий к ограничению адаптационных возможностей орга-низма, повышению вероятности смерти, сокращению продолжительности жизни и развитию возрастзависимой патологии. Обычной проблемой для пожилых пациентов является полиморбидность - одновременно отмечаемые несколько заболеваний, часто патогенетически связанные между собой (АГ и ишемическая болезнь сердца и мозга). Основу для полиморбидности создают возрастные изменения стареющего организма, которые могут усугублять друг друга и с течением времени проявляться в виде клинически значимой патологии. Наиболее типичным патологическим процессом, сопутствующим старению является хроническая гипоксия и ее следствие - ишемия органов и тканей организма. Известные геронтологи (И.В. Давыдовский, Д.Ф. Чеботарев, В.В. Фролькис, О.В. Коркушко, А.В. Токарь) описывают целый ряд возрастных изменений сосудистого русла, реологических свойств крови, которые лежат в основе развития возрастзависимой патологии.

По мере старения организма уменьшается жизненная емкость легких на фоне возрастного пневмосклероза и эмфиземы; развивается атеросклероз крупных сосудов и нарушается регуляция их тонуса; наблюдается обеднение микроциркуляторного русла, запустевание части капилляров, их облитерация; уменьшается эластичность эритроцитов, наблюдается сладж-феномен в капиллярном русле; снижается активность ферментных систем, в том числе ферментов дыхательной цепи митохондрий, а также антиоксидантных ферментов (суперксиддисмутазы, каталазы), глутатиона. Все перечисленное создает условия для развития нарушений микроциркуляции, хронической гипоксии и ишемии, что способствует развитию новых и прогрессированию уже имеющихся у пожилого человека хронических заболеваний.

Хроническое кислородное голодание тканей приводит к активации энергетически невыгодного анаэробного гликолиза с накоплением молочной кислоты и развитием метаболического ацидоза. Наблюдается активация перекисного окисления липидов, оксидативное повреждение клеточных мембран с нарушением функции ионных каналов. В органах, подверженных гипоксии, увеличивается содержание соединительной ткани, что также приводит к снижению их функциональной активности.

ИБС, цереброваскулярные заболевания и облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей

Наиболее распространенные и социально значимые заболевания, обусловленные гипоксией, ишемией и нарушением микроциркуляции, - это ИБС, цереброваскулярные заболевания и облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей. В патогенезе СД эти факторы также играют немаловажную роль. Неудивительно, что наряду с базисной терапией врачи пытаются применять при данных заболеваниях метаболические средства, механизмы действия которых направлены на повышение устойчивости органов-мишеней к гипоксии и ишемии.

Одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний в украинской популяции является ИБС, которая в этом отношении практически не уступает артериальной гипертензии (В.Н. Коваленко, 2005, 2010). Хронические формы ИБС существенно ухудшают качество жизни больных, не только ограничивая их физическую и социальную активность, но и создавая постоянную угрозу фатальных осложнений, требующих длительного, активного и, как следствие, дорогостоящего лечения. Именно при ИБС на сегодняшний день в Украине чаще всего назначаются препараты метаболического действия. Положительные черты метаболических средств - почти полное отсутствие нежелательных гемо- динамических эффектов, хорошая переносимость больными всех возрастных групп, направленность действия на глубинные метаболические механизмы развития ишемии и кардиомиоцитопротек- торное действие (C. Lu, 1998; H. Szwed, 1999; В.К. Серкова и соавт., 2003; В.А. Визир и соавт., 2006).

Не менее важной является проблема цереброваскулярных заболеваний. В Украине ежегодно регистрируется до 110 тыс. инсультов, а хроническая недостаточность церебрального кровообращения отмечается неврологами практически повсеместно у пациентов с АГ пожилого и старческого возраста. В целом в Украине зарегистрировано более 2 млн лиц с различными цереброваскулярными заболеваниями.

Частым спутником ИБС (в 42% случаев) и хронической ишемии мозга (в 36% случаев) является облитерирующий атеросклероз нижних конечностей (ОАНК), который проявляется симптомом перемежающейся хромоты. ОАНК поражает до 11% мужского населения развитых стран. Среди больных моложе 70 лет преобладают мужчины (соотношение заболевших мужчин кженщинам 3:2), среди пациентов старше 70 лет гендерных различий не наблюдается (соотношение 1:1).

В связи с общностью патогенеза перечисленных заболеваний у пожилых пациентов очень часто наблюдаются их сочетания (P. Poredos, B. Jug, 2007; R. Sukhija, et al., 1998). У 42% больных ИБС диагностируются облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей. У 36% больных с проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии также имеется ОАНК. У 24% больных с атеросклерозом можно выявить одновременно ИБС, хроническую ишемию головного мозга и облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей.

Среди пациентов с ОАНК II стадии по Фонтейну 15-20% составляют больные СД, а в группе III и IV стадий по Фонтейну доля больных СД повышается до 40-50%. Наличие облитерирующего атеросклероза нижних конечностей является серьезным фактором риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний: 70% больных ОАНК умирают от ИБС, 5% - вследствие ишемического инсульта. Более чем 50% больных ОАНК подвержены стенозу почечных сосудов, что может привести к развитию резистентной АГ и почечной недостаточности.

Современный врач имеет широкие фармакологические и немедикаментозные возможности влияния на ишемию как для улучшения прогноза, так и для коррекции симптомов.

Увеличение притока артериальной крови к ишемизированному органу за счет вазодилатации:

• антигипертензивные препараты при АГ;
• простагландины при ОАНК;
• нитраты и сиднонимины при ИБС;
• вазоактивные ноотропы (винпоцетин, ницерголин) при хронической ишемии мозга.

Увеличение просвета сосуда и предотвращение сосудистого ремоделирования:

• статины, фибраты;
• антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, БРА, антагонисты кальция);
• хирургическая реваскуляризация.

Нормализация реологических свойств крови, ликвидация сладж-феномена и подавление тромбообразования в микроцирку- ляторном русле:

• антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель и др.);
• антикоагулянты (гепарины и пероральные антикоагулянты).

Стимуляция венозного оттока:

• венотоники (рутины, эсцины, диосмин) при хронической ишемии мозга, варикозе вен нижних конечностей;
• лечебная гимнастика при заболеваниях сосудов нижних ко-нечностей (одновременная стимуляция притока и оттока крови).

Уменьшение потребности ишемизированного органа в кислороде:

• ограничение физических нагрузок при ИБС и ОАНК;
• бета-адреноблокаторы при ИБС;
• другие антигипертензивные препараты (уменьшение постнаг-рузки на миокард);
• нитраты при ИБС (уменьшение преднагрузки на миокард).

Метаболическая терапия:

• антигипоксанты (улучшение переносимости ишемии, устранение метаболического ацидоза);
• антиоксиданты (уменьшение последствий окислительного стресса на фоне ишемии);
• энергетические субстраты (обеспечение ишемизированных тканей энергией).

Физиологический смысл метаболической терапии при заболеваниях, связанных с гипоксией и ишемией

При хронической гипоксии (у стареющего человека на фоне распространенного атеросклероза) страдают все органы и системы, что существенно ухудшает качество жизни больного . Состояние можно улучшить, увеличив содержание кислорода во вдыхаемом воздухе (кислородные подушки) или увеличив объемный кровоток в органе (больше крови за единицу времени - больше доставка кислорода). Увеличение объемного кровотока ограничено морфологическими изменениями в сосудах (выраженный коронарный атеросклероз), которые могут расшириться в ответ на прием лекарств лишь до определенного предела. В таком случае необходимо приспосабливаться к недостатку кислорода, поддерживая жизнеспособность в условиях гипоксии. Уменьшения потребности органа в кислороде можно достичь путем снижения его функциональной активности. Так, бета-адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет снижения частоты и силы сердечных сокращений. Но этот путь тоже имеет определенные ограничения - нельзя снижать активность настолько, чтобы это привело к функциональной недостаточности органа. Поэтому постоянно идут поиски веществ, способных повысить эффективность использования поступающего кислорода в ишемизированных тканях, образно говоря, «приучить» орган довольствоваться малым, сохраняя при этом высокую функциональную активность. В условиях, когда сосудорасширяющие средства уже исчерпали свой потенциал (неконтролируемая вазодилатация чревата нарушениями ауторегуляции кровотока в жизненно важных органах), а дальнейшее снижение функциональной активности органов может привести к их функциональной недостаточности (брадикардия при сердечной недостаточности сопровождается снижением сердечного выброса), существенную помощь в поддержании жизнеспособности ишемизированных органов могут оказать именно метаболические средства, повышающие эффективность использования кислорода, переключающие метаболизм клеток на более экономные пути, защищающие ткани от последствий оксидативного стресса.

Различные метаболические средства и их комбинации предо-ставляют широкие возможности влияния на обменные процессы в клетках и тканях:

• повышение чувствительности тканей к инсулину;
• стимуляция усвоения глюкозы тканями, не опосредованная рецепторами к инсулину;
• увеличение поступления кислорода в клетку;
• катализация цикла Кребса путем введения энергетических субстратов и коферментов;
• уменьшение клеточной нагрузки кальцием и предотвращение связанной с этим эксайтотоксичности;
• связывание свободных радикалов, антиоксидантное действие;
• ликвидация лактатацидоза как следствия избыточной актив-ности анаэробного гликолиза в условиях ишемии;
• торможение процессов апоптоза.

Все эти механизмы реализуются во всех тканях, где происходят обменные процессы, поэтому не существует специфической для конкретного органа метаболической терапии. Коррекция метаболизма — это всегда влияние на организм в целом. Поэтому применение метаболических средств сопровождается улучшением общего состояния больных даже при отсутствии объективных изменений функциональной активности органов и тонуса сосудов.

Астенический синдром и неспецифические жалобы

Наряду с ишемическими состояниями частым поводом для назначения метаболической терапии является астенический синдром. Астения и связанные с ней общие, неспецифические жалобы встречаются у большинства пациентов, которые обращаются за помощью к специалистам внутренней медицины, чаще всего у лиц пожилого возраста.

Астения характеризуется состоянием нервно-психической и физической слабости, которое проявляется повышенной

утомляемостью, ослаблением или утратой способности к продол-жительному физическому или умственному напряжению. Важно отличать астению от усталости. Усталость - это физиологическая, адекватная реакция организма на нагрузку, в результате которой развивается обратимое снижение активности, проходящее после обычного отдыха и не требующее специального лечения. Усталость развивается постепенно в результате истощения энергетических запасов, тогда как астения является следствием нарушения регуляции использования энергии и в отличие от усталости не исчезает после отдыха.

Астенический синдром отличается многообразием клинических проявлений. Помимо характерной общей слабости и повышенной утомляемости, астения может проявляться головными болями, головокружением, расстройствами сна, снижением памяти, внимания, нарушением аппетита, мышечными болями, сексуальной дисфункцией, лабильностью настроения и нарушениями в волевой сфере: апатией, подавленностью или наоборот, повышенной раздражительностью, возбудимостью, неадекватным реагированием на окружающую обстановку.

Астеническое состояние может иметь функциональную или органическую природу, а чаще всего определенный вклад в ухудшение состояния больного вносят и органические, и сопутствующие им функциональные расстройства. Функциональная астения связана с неврозами, депрессией, ипохондрией, психосоматическими расстройствами.

Астения органической природы наблюдается при различных соматических заболеваниях. Причинами астении метаболического происхождения могут быть гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность при СД или метаболическом синдроме; хроническая почечная недостаточность; гиперкальциемия при гиперпаратиреоидизме и при метастазах миеломы в кости; гипонатриемия при злоупотреблении диуретиками; электролитные расстройства при нервной анорексии. Астения эндокринного происхождения наблюдается при тиреоидной дисфункции и болезни Аддисона; астения вследствие гемодинамических нарушений - при застойной сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, в том числе при передозировке антигипертензивных препаратов. Астения гематологического происхождения характерна для железодефицитной анемии и латентного дефицита железа, а также для хронического лейкоза и миеломной болезни. Астенический синдром всегда наблюдается в клинической картине других онкологических заболеваний. Астения инфекционного происхождения развивается у пациентов с вирусными гепатитами, СПИДом, при инфекционном мононуклеозе и энтеровирусной инфекции. Кроме того, встречается ятрогенная астения, которая может быть побочным эффектом лечения бета-адреноблокаторами (в большей степени неселективными) и другими антигипертензивными препаратами (при избыточном снижении артериального давления), а также при злоупотреблении снотворными, транквилизаторами и анксиолитиками. Мы наблю-дали астеническое состояние у пожилых пациентов, длительно принимавших фиксированную комбинацию атенолола и хлорталидона.

У лиц пожилого возраста астеническое состояние может сопровождать хроническую ишемию мозга. В МКБ-10 представлена рубрика F 06.6 «Органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство», для которого характерны церебрастенический синдром в виде физической и психической слабости; выраженная и постоянная эмоциональная несдержанность или лабильность, утомляемость, истощаемость; чрезмерная болезненная чувствительность к внешним раздражителям, непереносимость шума, яркого света и вегетативные нарушения.

В пожилом и старческом возрасте астения может сопровождаться когнитивной дисфункцией. Для состояния под рубрикой ГО6.7 «Легкое когнитивное расстройство» характерно снижение когнитивной продуктивности: негрубые расстройства памяти, внимания, трудности обучения и снижение работоспособности; субъективное ощущение психической усталости при решении умственных задач, попытках обучения новому (даже при объективно успешной деятельности), церебрастенические симптомы, ситуационные колебания настроения.

Астения значительно снижает качество жизни пациентов и всегда требует лечения независимо от ее этиологии. В лечении астении используются как препараты, влияющие на центральную нервную систему (антидепрессанты, анксиолитики, ноотропы), так и средства метаболического действия, оказывающие непосредственный эффект на обменные процессы в тканях.

Типичным представителем группы метаболических средств, которому свойственно комплексное влияние на различные звенья обмена веществ и энергии, является Солкосерил.

Механизмы действия и клинические эффекты Солкосерила

Солкосерил (Meda Pharmaceuticals Switzerland GmbH) - депротеинизированный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят.

Оригинальная технология производства позволяет сохранить в препарате большое количество биологически активных компо-нентов: субстратов пластического и энергетического обмена (аланин, пролин, глутамат, лейцин, орнитин), нейромедиаторов и их предшественников (холин, глутамат, аспартат, аденозин, таурин, глицин), пуриновых и пиримидиновых оснований (аденозин и уридин), ферментных комплексов, а также макро- и микроэлементов (Mg, Na, Ca, P, K, Si, Cu, Se.

Благодаря множественным механизмам действия компонентов Солкосерила повышается энергетический и антиоксидантный потенциал клеток и тканей в условиях хронической ишемии.

Основные метаболические эффекты Солкосерила:

• инсулиноподобное действие - повышение усвоения клетками глюкозы, не опосредованное рецепторами инсулина;
• активация ферментов окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидазы);
• ускорение распада продуктов анаэробного гликолиза (лактата, Р-гидроксибутирата) и ликвидация метаболического ацидоза;
• стимуляция аэробного гликолиза в клетках сосудистого эндотелия, что способствует высвобождению простациклина и оксида азота (потенцирование сосудорасширяющих реакций);
• поддержка эндогенной антиоксидантной системы.

Основой клинических эффектов Солкосерила при заболеваниях, связанных с хронической ишемией, является улучшение транспорта, утилизации глюкозы и поглощения кислорода клетками и тканями. Олигосахариды Солкосерила активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя рецепторы инсулина. В экспериментальных исследованиях, проведенных на гомогенате печени и митохондриях клеток печени, добавление к культуре 0,2 мл Солкосерила увеличивало потребление клетками кислорода на 200% уже на тридцатой минуте после введения (Jaeger et al., 1965).

Антиоксидантное действие обусловлено наличием в составе препарата магния и микроэлементов, входящих в простетическую группу фермента супероксиддисмутазы. Солкосерил снижает активность свободнорадикального окисления на 24-38%.

Входящая в состав Солкосерила серофендиковая кислота оказывает антиагрегантное и антиоксидантное действие. Гексосилкера- мид стимулирует ангиогенез и синтез коллагена, чем объясняются репаративные свойства Солкосерила (Schreier et al., 1993). Благодаря доказанной в эксперименте и клинике способности ускорять репаративные и регенеративные процессы в поврежденных тканях (Y. Yamasaki, 1990; H. Herrschaft, 1997; M. Eckhardt, А. Yaghootfam et al., 2005), солкосерил широко применялся в лечении язв нижних конеч-ностей, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Эффективность солкосерила была продемонстрирована немецкими исследователями у больных ОАНК с III-IV стадией по Фонтейну. Препарат вводился внутривенно вначале по 20 мл/сут 10 дней, а затем еще 10 дней по 5 мл/сут. Удалось достичь перевода пациента из III во II стадию по Фонтейну в 75% случаев, и из IV в III стадию по Фонтейну в 30% случаев. Клиническое улучшение сопровождалось снижением уровня лактата в бедренной вене в 3 раза и повышением сатурации О2 в бедренной артерии в 2 раза. При этом больные отметили снижение выраженности болевого синдрома и улучшение всех видов чувствительности (Horsch S., et al 1994). Назначение солкосерила по 20 мл/сут внутривенно на протяжении 3 нед больным со IIb стадией по Фонтейну способствовало увеличению дистанции безболевой ходьбы на 41 м, тогда как в контрольной группе дистанция увеличилась на 13 м. Трехкратное увеличение дистанции безболевой ходьбы позволило перевести больных в стадию 11а (S Horsch et al, 1994).

Японские исследователи подробно изучали влияние Солкосерила на состояние больных с хронической ишемией мозга. Так, Солкосерил в дозе 2 мл/сут в течение 24 дней положительно влиял на двигательные функции у больных с церебральным атеросклерозом и хронической ишемией мозга (K. Ito et al., 1974). Авторы отметили улучшение двигательных функций у 80% больных, получавших Солкосерил, по сравнению с 60% на фоне применения стандартной терапии. В исследовании K. Ohara et al. (1987) при назначении Солкосерила в течение 8 нед у 70% больных уменьшились поведенческие расстройства и тревожность, а у 40% улучшились когнитивные функции. Применение Солкосерила по 2 мл/сут в течение 25 дней двумя курсами в год позволило уменшить выраженность астенического синдрома у пожилых больных с хронической ишемией мозга (B. Vidmar et al., 1978).

В последние годы Солкосерилом активно заинтересовались российские ученые (Е.И. Чуканова, А.Н. Боголепова, 2007; Г.Р Табеева, Ю.Э. Азимова, 2010), которые в клинических исследованиях продемонстрировали существенное уменьшение выраженности различной симптоматики у пациентов старших возрастных групп с хронической ишемией мозга.

Таким образом, метаболические препараты комплексного действия в терапевтической и, особенно, гериатрической практике позволяют существенно уменьшить выраженность астении и неспецифических симптомов, улучшить качество жизни больных, сохранить их функциональную активность, что чрезвычайно важно для поддержания комплайенса и создает предпосылки для более полной реализации эффектов средств этиотропной и патогенетической терапии.